Rôle et modulation des chimiokines dans la physiopathologie du glaucome
Contact
- Directeur d’équipe : Pr Christophe Baudouin
- E-mail : baudouin@quinze-vingts.fr
- Téléphone : 01 40 02 13 04
- Membres de l’équipe
Présentation
Les interactions entre phénomènes inflammatoires et apoptose jouent un rôle particulièrement important dans les maladies du segment antérieur de l’œil.
Parmi celles-ci, le glaucome est une des principales pathologies sources de cécité dans le monde et constitue un axe de recherche transversal.
En effet, la maladie initiale se situe au niveau du filtre trabéculaire dont la raréfaction cellulaire et le remodelage matriciel anormal entraînent une augmentation de la résistance à l’écoulement de l’humeur aqueuse et donc de la pression intraoculaire.
Celle-ci entraîne une dégénérescence progressive des cellules ganglionnaires, dans laquelle jouent des interactions complexes, en particulier d’ordre inflammatoire, avec les cellules gliales dont le résultat est une cécité progressive.
Le traitement du glaucome repose sur l’utilisation pendant plusieurs années de traitements locaux dont notre équipe a largement contribué à montrer les effets nocifs, pro-apoptotiques et pro-inflammatoires au niveau des épithéliums superficiels de l’œil. Nous avons, en particulier, montré l’expression d’antigènes de classe II, de molécules d’adhésion, d’interleukines et également de chimiokines et de leurs récepteurs sous l’effet de ces médicaments utilisés au long cours.
En se basant sur notre expertise en immunologie et en toxicologie oculaire ainsi que dans le domaine des chimiokines comme vecteurs d’inflammation mais également régulateurs immunologiques, notre projet se focalise sur l’implication du système des chimiokines dans la physiopathologie des épithéliums oculaires avec une implication transversale, la maladie glaucomateuse.
Ce projet comprend deux parties :
1 – L’expression des chimiokines et de leurs récepteurs dans les épithélia oculaires en se basant sur des modèles cellulaires animaux et sur des prélèvements humains ;
Notre équipe possède en effet une expertise reconnue au niveau international dans le domaine de l’évaluation des médicaments et de leurs effets pro-inflammatoires, souvent infra-cliniques au niveau de l’œil. Nous avons développé différents modèles in vitro sur des lignées cellulaires conjonctivales ou cornéennes, des cornées reconstituées ou des lignées trabéculaires, et in vivo, grâce à des tests toxicologiques capables d’affiner et d’améliorer les tests toxicologiques classiques.
La microscopie confocale, la cytofluorimétrie en flux sur empreinte conjonctivale sont des spécificités de notre équipe ayant été largement valorisées au niveau international. La cytofluorimétrie en flux sur empreinte conjonctivale nous a permis, en particulier, de focaliser nos travaux sur l’expression des récepteurs CCR4 et CCR5 en liaison avec le système TH2 et TH1 respectivement, de manière à tenter de déterminer les profils inflammatoires et les mécanismes physiopathologiques sous-jacents aux maladies de la surface de l’œil.
Nous avons également travaillé sur d’autres chimiokines et leurs récepteurs et le trabéculum semble être une structure dans laquelle ces médiateurs peuvent jouer un rôle très important, à la fois sur le plan physiologique dans la régulation du privilège immunitaire du segment antérieur de l’œil, mais également en pathologie, en attirant et en amplifiant des réactions inflammatoires délétères pour cette structure pivot de la maladie glaucomateuse.
Basés sur nos premiers résultats, nous souhaitons donc :
a) déterminer quelles sont les cellules du segment antérieur de l’œil qui libèrent des chimiokines grâce à des approches d’immunocytologie et de RT-PCR ;
b) vérifier si les cellules épithéliales oculaires ainsi que les cellules trabéculaires sont capables de synthétiser les chimiokines et leurs récepteurs ;
c) tester l’hypothèse que des médicaments du glaucome ainsi que certaines cytokines libérées sous leur influence pourraient augmenter l’expression des chimiokines et jouer un rôle en pathologie. Ce travail sera basé sur des modèles animaux et sur des cultures cellulaires, déjà largement utilisées dans notre groupe ;
d) étudier le rôle des chimiokines sur la mort cellulaire de ces structures et tester certaines stratégies de régulation ou de blocage pour protéger les cellules d’une mort cellulaire qu’elle soit d’origine inflammatoire ou iatrogène.
Les résultats attendus peuvent ouvrir de très importantes perspectives sur le rôle du trabéculum dans la régulation immunologique et la physiopathologie oculaire, sur l’implication des phénomènes inflammatoires dans la dégénérescence du trabéculum observés au cours du glaucome. Il peut ouvrir des voies de recherche en ciblant de nouvelles stratégies thérapeutiques.
2 – L’implication du système des chimiokines dans un projet de thérapie cellulaire sur le trabéculum, grâce à l’utilisation de cellules souches mésenchymateuses.
La deuxième partie de notre projet concerne une approche tout à fait innovante de thérapie cellulaire basée sur l’utilisation de cellules souches mésenchymateuses pour tenter de protéger ou de régénérer le trabéculum. Parmi les enzymes impliquées dans le renouvellement matriciel, les métalloprotéinases jouent un rôle très important et possèdent des interactions complexes avec les cellules inflammatoires et donc les chimiokines. L’implantation de cellules souches dans le trabéculum glaucomateux et les interactions de cette implantation avec le système des chimiokines et celui des métalloprotéinases constituent une approche tout à fait innovante en amont de la recherche actuelle sur le glaucome qui essaie, soit de réduire la pression oculaire, soit de protéger les cellules rétiniennes de la destruction. Notre équipe, à la frontière de la recherche fondamentale et des études pré-cliniques, tout en étant connectée au sein du Centre National d’Ophtalmologie des Quinze-Vingts a un axe de recherche clinique fort pour apporter à un autre groupe de l’Institut de la Vision son expertise en inflammation et en toxicologie. D’autres équipes travaillent sur la dégénérescence des cellules ganglionnaires et d’importantes interactions se feront naturellement dans l’axe transversal que constitue la maladie glaucomateuse, une des principales causes de cécité dans le monde.
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Membres de l’équipe
Directeur d’équipe : Pr Christophe Baudouin (MD, PhD)
- Christophe Baudouin (PU-PH, MD, PhD, HDR, Versailles/St Quentin)
- William Rosten (DR1, HDR, Inserm – Paris VII)
- Jean Michel Warnet (PU-PH, HDR, Paris V)
- Dominique Bremond-Gignac (MCU-PH, MD, PhD, HDR, Paris VII)
- Françoise Brignole-Baudouin (MCU, MD, PhD, HDR, Paris V)
- Serge Doan (PH, Doctorant)
- Bénédicte Dupas (Assistante Recherche Clinique)
- Eric Gabison (PHU, MD Paris VII)
- Antoine Labbe (CCA, MD, Doctorant, Versailles/St Quentin)
- Hong Liang (MD, Doctorant)
- Chadi Mehama (Doctorant)
- Aude Pauly (Ingénieur de Recherche)
- Luisa Riancho (Technicienne)
Dernières publications
GABISON EE, ALFONSI N, DOAN S, RACINE L, SULTAN G, BAUDOUIN C, HOANG-XUAN T. Archipelago Keratitis A Clinical Variant of Recurrent Herpetic Keratitis ? Ophthalmology. 2007 Apr 4 ; [Epub ahead of print]
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