Transfert de gène dans la rétine et thérapie génique
Contact
- Nom : Fabienne Rolling
- E-mail : fabienne.rolling@univ-nantes.fr
- Téléphone : 02 40 08 74 90
- Membres de l’équipe
Présentation
L’objectif de notre équipe est de développer des vecteurs dérivés de l’ « Adeno-Associated Virus » ou AAV pour le traitement, par thérapie génique de certaines dystrophies rétiniennes, telles que les rétinites pigmentaires ou l’Amaurose congénitale de Leber.
Aujourd’hui, il n’y a pas de traitement disponible pour traiter ces pathologies qui conduisent souvent à la cécité. La thérapie génique dans la rétine constitue une approche thérapeutique prometteuse puisque l’œil est facilement accessible et permet une administration locale du vecteur thérapeutique. De plus, l’expression du transgène dans la rétine ainsi que l’effet du traitement peuvent être suivis par des examens cliniques non-invasifs.
Avant que la thérapie génique pour le traitement des dégénérescences rétiniennes devienne réalité, 6 étapes doivent être évaluées : 1) détermination du vecteur qui permet de cibler la cellule impliquée dans la maladie, 2) utilisation de vecteurs qui permettent une expression efficace du transgène à long terme, 3) régulation de l’expression du transgène, 4) évaluation d’un vecteur porteur d’un gène thérapeutique dans un modèle animal de dégénérescence rétinienne, 5) évaluation du traitement par thérapie génique dans ce modèle animal, 6) sélection des patients pouvant bénéficier du traitement.
Notre projet a débuté il y a 7 ans et a consisté à évaluer les 4 premières étapes citées ci-dessus. Nous avons en effet traité des chiens Briards aveugles, porteurs d’une mutation dans le gène RPE65, par thérapie génique via un vecteur AAV4. Ces chiens qui ont été traités en mai 2005 présentent aujourd’hui encore une rétine fonctionnelle et une restauration de la vision qui est stable.
Chien Briard traité
Actuellement, nous nous organisons pour la mise en place d’un essai clinique de phase 1/2 de thérapie génique pour le traitement des dystrophies rétiniennes liées à une mutation dans le gène RPE65. Parallèlement, nous développons une stratégie pour le transfert de gène chez les chiens teckel RPGRIP-/-, un modèle canin d’amaurose congénitale de Leber nouvellement caractérisé.
Principaux axes de recherche
1- Evaluation de nouveaux vecteurs AAV pour le transfert de gène efficace et spécifique des cellules rétiniennes telles que l’épithelium pigmentaire rétinien, les photorécepteurs et les cellules ganglionnaires, in vivo chez l’animal de grande taille.
2- Développement de vecteurs AAV dont l’expression du transgène, dans la rétine, est régulable par l’administration de doxycycline chez le macaque.
3- Etude préclinique de la thérapie génique via des vecteurs AAV chez des modèles canins d’Amaurose congénitale de Leber (chiens RPE65-/- et RPGRIP-/-).
4- Mise en place d’un essai clinique de thérapie génique pour le traitement des dystrophies rétiniennes liées par une mutation dans le gène RPE65.
Publications récentes
Stieger K, Colle MA, Dubreil L, Mendes-Madeira A, Weber M, Le Meur G, Deschamps JY, Provost N, Nivard D, Cherel Y, Moullier P and Rolling F, 2008. Subretinal delivery of recombinant AAV serotype 8 vector in dogs results in gene transfer to neurons in brain. Mol. Ther., 16, 916-923.
Stieger K, Mendes-Madeira A, Le Meur G, Weber M, Deschamps J-Y, Nivard D, Provost N, Moullier P and Rolling F, 2007. Oral administration of doxycycline allows tight control of transgene expression : a key step towards gene therapy of retina diseases. Gene Therapy, 14, 1668-1673.
Le Meur G., Stieger K, Smith, AJ ; Weber M., Deschamps, J-Y, Nivard D. Mendes-Madeira A., Provost N., Péréon Y., Chérel Y., Ali RR, Hamel C., Moullier P., Rolling F. Restoration of vision in RPE65 deficient Briard dogs using an AAV serotype 4 vector that specifically targets the retinal pigmented epithelium 2007. Gene Therapy 14(4) :292-303
Stieger K, Le Meur G, Lasne F, Weber M, Deschamps JY, Nivard D, Mendes-Madeira A, Provost N, Martin L, Moullier P, Rolling F. Long-term doxycycline-regulated transgene expression in the retina of nonhuman primates following subretinal injection of recombinant AAV vectors. 2006. Mol Ther 13(5) :967-75
Provost N., Le Meur G., Weber M., Mendes-Madeira A., Podevin G., Cherel Y., Colle MA, Deschamps JY, Moullier P., Rolling F. Biodistribution of rAAV vectors following intraocular administration : evidence for the presence and persistence of vector DNA in the optic nerve and in the brain. 2005. Mol Ther 11(2):275-83.
Membres de l’équipe
- Alexandra Mendes-Madeira (Technicien)
- Nathalie Provost (Technicien)
- Caroline Guihal (Technicien)
- Lyse Libeau (Orthoptiste)
- Elsa Lheriteau (Doctorant)
- Brahim Belbellaa (Doctorant)
- Guylène Le Meur (phD, chef de clinique)
- Christine Chauveau (Post-doctorant)
- Michel Weber (Professeur)
