Localisation des ARNm sur la surface mitochondriale : outil de traitement et diagnostic des pathologies rétiniennes dues à des dysfonctionnements mitochondriaux
Contact
- Directeur d’équipe : Marisol Corral-Debrinski, CR1 CNRS
- e-mail : marisol.corral@inserm.fr
- Téléphone : 01 53 46 25 61
- Membres de l’équipe
Présentation
Malgré les progrès réalisés au plan génétique, beaucoup reste à faire pour lutter contre les dysfonctionnements mitochondriaux. On considère aujourd’hui qu’au moins 5% des rétinopathies héréditaires leur sont dues.
L’objectif principal de notre équipe est de développer une thérapie génique novatrice visant à prévenir la cécité chez les patients affectés par des rétinopathies dues à des dysfonctions mitochondriales.
Pour atteindre cet objectif, nous explorons le phénomène de transport des ARNm sur la surface mitochondriale, afin de développer une thérapie génique corrective visant au remplacement des protéines anormales à l’intérieur de la mitochondrie. Nous avons optimisé l’expression nucléaire des gènes ND1, ND4 et ATP6, originellement localisés dans la mitochondrie grâce à l’addition des signaux d’adressage qui permettent à leurs ARNm de se localiser sur la surface mitochondriale, assurant ainsi le transport efficace des protéines à l’intérieur de l’organite. Cette approche, désignée "expression allotopique", a permis la restitution de la fonction mitochondriale dans les fibroblastes provenant de patients portant ces gènes mutés.
Nous testons actuellement l’innocuité et l’efficacité thérapeutique de notre approche sur un modèle animal que nous avons créé par l’expression allotopique du gène ND4 portant la mutation responsable de la neuropathie optique de Leber. Ce modèle présente, comme les patients atteint de la maladie, une dégénérescence des cellules ganglionnaires de la rétine. Le succès de cette étape permettra le transfert en clinique pour des patients atteints des rétinopathies dues à des dysfonctionnements mitochondriaux.
Le transport des ARNm sur la surface mitochondriale sera également utilisé pour prévenir la cécité causée par l’absence de la protéine mitochondriale AIF, chez les souris Harlequin.
Enfin, l’identification de l’ensemble des ARNm transportés sur la surface mitochondriale dans les rétines de souris a été entreprise. Elle permettra d’élargir le répertoire des protéines mitochondriales, qui, à ce jour, ne contient que la moitié des protéines prédites comme constituant l’organite.
A ce jour, nous sommes particulièrement confiants sur les avancées majeures que représenteront nos études sur le transport des ARNm sur la surface mitochondriale. Si notre approche est validée pour les modèles animaux étudiés dans les deux prochaines années, nous déposerons une demande auprès d’un Comité d’Ethique Indépendant afin d’envisager les essais cliniques. Ces essais se réaliseront à l’Institut de la Vision et au CIC 503, garant de rigueur et d’expertise.
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Membres de l’équipe
- Sébastien Augustin (AI)
- Aïcha Bouaita (Doctorante première année – Paris 6)
- Crystel Chaffotte-Bonnet (Post-Doc)
- Sami Ellouze (Doctorant deuxième année – Paris 6)
- Mark Hamalainen (IE à partir de mars 2008)
Dernières publications
Rustin P, Jacobs HT, Dietrich A, Lightowlers RN, Tarassov I, & Corral-Debrinski M. Targeting allotopic material to the mitochondrial compartment : New tools for better understanding mitochondrial physiology and prospect for therapy. Med./Sci. 23(5) : 519-525 (2007).
Corral-Debrinski, M. mRNA specific subcellular localization represents a crucial step for fine-tuning of gene expression in mammalian cells. Biochim. Biophys. Acta- Mol. Cell Res. 1773(4) : 473-475 (2007).
Bonnet C., Kaltimbacher V., Ellouze S., Augustin S., Bénit P., Forster V., Rustin P., Sahel J-A. & Corral-Debrinski M. Allotopic mRNA localization to the mitochondrial surface rescues respiratory chain defects in fibroblasts harboring mtDNA mutations affecting complex I or V subunits. Rejuvenation Res. 10(2) : 127-144 (2007).
Kaltimbacher V, Bonnet C, Lecoeuvre G, Forster V, Sahel JA, Corral-Debrinski M.
mRNA localization to the mitochondrial surface allows the efficient translocation inside the organelle of a nuclear recoded ATP6 protein. RNA 12(7) : 1408-1417 (2006).
Sylvestre J, Margeot A, Jacq C, Dujardin G, Corral-Debrinski M.
The role of the 3’ untranslated region in mRNA sorting to the vicinity of mitochondria is conserved from yeast to human cells. Mol. Biol. Cell. 14(9) : 3848-3856 (2003).
