Duchenne, le muscle et la rétine : les dystrophines livrent leurs secrets
Une protéine musculaire peut-elle jouer un rôle dans la rétine ? Oui ! révèlent les recherches du groupe d’Alvaro Rendon à l’Institut de la vision. Une découverte qui retentit sur la compréhension de certaines pathologies de la rétine.
En 1987, plusieurs groupes de chercheurs découvrirent que l’une des maladies neuromusculaires les plus fréquentes et les plus anciennement connues, la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), était due aux mutations d’un gène de très grande taille, codant une protéine appelée dystrophine. Or durant les années 1990, cette protéine se révéla présente sous au moins sept formes différentes dans d’autres tissus que le muscle, notamment dans le cerveau et dans la rétine.
Les isoformes de la dystrophine
Un même gène peut donner plusieurs protéines selon que sa transcription en ARN commence à tel ou tel endroit de sa séquence, au niveau de ce que l’on appelle un promoteur. C’est le cas du gène muté dans la dystrophie musculaire de Duchenne (gène DMD). Il donne naissance à trois formes « longues » appelées Dp427 (leur poids moléculaire est de 427 kilodaltons) et quatre formes « courtes » : Dp260, Dp140, Dp116 et Dp71.
© Patrice Fort/Institut de la vision
Dans le système nerveux, la dystrophine semble jouer un rôle non négligeable puisque près d’un tiers des patients atteints de DMD présentent des troubles cognitifs, notamment de la mémoire à long terme. En 1995, des chercheurs américains ont montré que la rétine – le tissu nerveux du fond de l’œil qui capte et transforme l’information lumineuse et la transmet sous forme de signaux électriques au nerf optique – est elle aussi affectée : la mutation se manifeste chez les malades par une réponse anormale des cellules rétiniennes à une stimulation lumineuse (électrorétinogramme). Cela laisse supposer que les dystrophines participent, dans la rétine, à la transmission de l’information visuelle.
Au début des années 2000, l’équipe d’Alvaro Rendon et Serge Picaud, au sein du laboratoire Inserm dirigé par José-Alain Sahel, a effectivement montré, grâce à des tests utilisant une batterie d’anticorps, que les différentes dystrophines se localisent à des endroits différents de la rétine. La dystrophine la plus abondante, la Dp71, est apparue exclusivement produite dans des cellules appelées cellules gliales de Müller (CGM).
Les cellules gliales de Müller
Ces cellules nerveuses s’étendent de part et d’autre de l’épaisseur de la rétine et entrent en interaction avec tous les types cellulaires de ce tissu (photorécepteurs, cellules bipolaires, cellules ganglionnaires, etc.). Elles interviennent dans le maintien de la structure rétinienne. Elles recyclent les ions et les neurotransmetteurs libérés par les neurones et régulent ainsi leur concentration. Par exemple, elles captent le potassium dans les espaces entre neurones où il est libéré et le redistribuent dans le système vasculaire (« potassium siphoning »). On ignore pour l’heure si la mutation de la Dp71 dans les cellules de Müller inhibe ce pompage de potassium, ce qui pourrait altérer la neurotransmission rétinienne.
© Abdoulaye Sene/ Institut de la vision
Les cellules gliales de Müller (en rouge) traversent la rétine de part en part. Les différentes formes de la dystrophine (en vert) sont localisées dans la rétine, mais seule la Dp71 se trouve dans les cellules gliales de Müller.
Quelle peut donc bien être la fonction des dystrophines dans l’œil ? Dans le muscle, les recherches ont établi que la dystrophine est associée au squelette cellulaire ; elle est nécessaire au maintien de la structure de la cellule et à la localisation de protéines constituant les canaux au sodium dans les synapses neurone-muscle. On pourrait préjuger d’un rôle analogue dans la rétine.
Pour le vérifier, Alvaro Rendon et ses collaborateurs ont utilisé des souris chez lesquelles l’expression de la Dp71 avait été bloquée, un animal modèle créé à l’Institut Weizmann en Israël. En 2003, les études menées par Cécile Dalloz, Rachel Sarig et Patrice Fort dans l’unité ont alors montré que la survie des cellules ganglionnaires de la rétine est divisée par deux chez ces souris. L’analyse a mis au jour un mécanisme inédit : l’absence de Dp71 provoque une localisation anormale de deux types de canaux ioniques (un canal potassium et un canal aqueux) dans les cellules gliales de Müller, ce qui augmente la sensibilité des neurones rétiniens à une diminution de l’apport sanguin (ischémie). Il est probable que le même mécanisme soit à l’œuvre chez l’homme ; il est toutefois impossible de le vérifier.
Plus récemment, les chercheurs de l’Institut de la Vision ont découvert que la Dp71 et les cellules de Müller jouent vraisemblablement un rôle dans la vascularisation de la rétine (néoangiogenèse).
L’histoire des relations dystrophines-rétine ne s’arrête pas là. Il reste encore beaucoup à découvrir sur les fonctions diverses des dystrophines dans la rétine. Ce qui n’est pas pour déplaire à Alvaro Rendon, attaché de longue date aux explorations fondamentales.
Ainsi, en 2007, des chercheurs brésiliens ont établi que certains patients DMD souffrent d’une déficience de la vision du vert et du rouge, associée à l’altération de la forme Dp260 de la dystrophine. De plus, en raison de leurs interactions avec toutes les cellules de la rétine, les cellules gliales de Müller, mises en lumière grâce à l’étude des dystrophines, assurent probablement des rôles importants dans la survie des neurones, et aussi peut-être dans certaines dégénérescences rétiniennes.
