Malformations visuelles : les neurones sous influence
Dans le système nerveux, les neurones et les autres cellules sont sous l’influence permanente de molécules qui diffusent dans l’environnement extra cellulaire. Ces processus contrôlent le développement des neurones et de leurs prolongements ainsi que de la gaine de myéline qui les entoure. Inversement, des malformations, qui retentissent entre autres sur la vision, peuvent survenir lorsque ces mécanismes sont altérés. A l’Institut de la vision, le groupe d’Alain Chedotal s’emploie à percer leurs secrets.
Qui n’a entendu parler de l’albinisme ? L’absence de coloration des yeux, de la peau et des cheveux qui caractérise cette maladie universelle dans le règne animal fascine depuis des siècles. Surtout connu pour être responsable de cancers de la peau dans les régions très ensoleillées, l’albinisme est aussi la cause de 5 à 10 % des malvoyances dans le monde. Les personnes atteintes ont une faible acuité visuelle (la zone centrale de la rétine étant pauvre en photorécepteurs), souffrent de strabisme et d’une mauvaise vision binoculaire, et endurent des mouvements saccadés du globe oculaire, le nystagmus.
Souris normale et souris albinos (à droite)
D’origine génétique (mais impliquant l’altération d’un gène parmi de nombreux possibles), l’albinisme
affecte environ 20 000 personnes en France et 30 nouveau-nés chaque année.
Source : M.G. Anderson et al. (2006) BMC Biology 4:20
doi:10.1186/1741-7007-4-20
Tous ces troubles ont pour origine des anomalies du développement du système visuel durant la période fœtale. En particulier, la proportion d’axones de la rétine qui innervent chaque moitié cérébrale est altérée.
La projection cérébrale des neurones de la rétine
Durant les deux premiers mois du développement fœtal, des neurones de la rétine appelés cellules ganglionnaires envoient des prolongements, les axones, qui croissent et se regroupent dans le nerf optique. Les axones en provenance de l’œil droit et de l’œil gauche se croisent au niveau du chiasma optique de façon telle que les fibres nerveuses issues de la moitié nasale de la rétine de chaque œil gagnent l’hémisphère cérébral situé de l’autre côté (controlatéral), alors que celles qui proviennent du côté temporal de la même rétine se projettent sur l’hémisphère cérébral du même côté (ipsilatéral). Durant le développement des embryons atteints d’albinisme, cet entrecroisement ne s’effectue pas normalement. Ainsi, un certain nombre de fibres de l’œil gauche, censées aller au cerveau droit, innervent le cerveau gauche.
On retrouve cette anomalie dans d’autres pathologies génétiques comme le syndrome de Prader-Willi, qui se caractérise par une diminution du tonus musculaire (prévalence : 1 cas sur 20 à 30 000).
Le nystagmus n’est pas la plus grave des infirmités congénitales des mouvements oculaires. Dans certains cas, rares heureusement, le regard est partiellement ou totalement paralysé, comme dans le syndrome HGPPS (Horizontal gaze palsy with progressive scoliosis, paralysie horizontale du regard avec scoliose progressive), le syndrome de Moebius ou le syndrome de Duane. La cause de ces paralysies : une innervation défectueuse des muscles oculo-moteurs, qui gouvernent les mouvements oculaires.
On ne connaît pas la cause exacte de ces anomalies des mouvements oculaires latéraux chez les patients HGPPS. Mais en 2004, un groupe de chercheurs de l’université de Californie, à Los Angeles, a découvert que le syndrome HGPPS est associé à la mutation d’un gène, qui code la protéine Robo3 (Roundabout 3). Quel est donc le mécanisme le reliant à la maladie ?
Axone de neurone en croissance
La partie renflée est le « cône de croissance », qui détecte les signaux de guidage présents autour de l’axone. Le cytosquelette du cône, formé de microtubules (en vert) et de filaments d’actine (en rouge), est alors modifié pour orienter la croissance de l’axone vers les signaux de guidage ou dans la direction opposée.
Source : NIH
A l’Institut de la vision, l’équipe d’Alain Chédotal étudie depuis des années les malformations du système visuel consécutives à des mutations génétiques. En 2004, elle a démontré que, chez des souris déficientes en récepteur Robo3, certains prolongements axonaux ne traversent pas la ligne médiane, contrairement aux souris normales. La raison : l’absence de Robo3 empêche l’action de protéines de guidage des axones appelées « slits », qui sont synthétisées par les cellules de la ligne médiane. Plus récemment, l’équipe a démontré le rôle répulsif d’une autre molécule de guidage, la RGM (repulsive guidance molecule), en association avec son récepteur, la néogénine, dans la croissance des projections nerveuses de la rétine.
Des anomalies majeures du développement du système visuel semble donc pouvoir s’expliquer par des altérations du guidage des axones. En effet, en l’absence de protéines de guidage (qui appartiennent à quatre familles : nétrines, éphrines, slits, sémaphorines), les projections nerveuses sont désorganisées dans l’ensemble du système nerveux. La mise en place des structures nerveuses est le fruit d’un subtil équilibre entre signaux de guidage, qui tendent à repousser les axones en développement, et signaux qui tendent à les attirer. Ces facteurs sont souvent les mêmes, mais ils agissent différemment selon le type de neurone cible. Cette réponse dépend en effet de la nature des récepteurs de surface portés par l’axone en croissance.
Il suffit ainsi que cet équilibre attraction-répulsion soit rompu, notamment par suite de mutations génétiques, pour que des malformations apparaissent. Décrypter les mécanismes du guidage axonal est donc primordial pour envisager d’éventuelles solutions thérapeutiques aux anomalies de développement du système nerveux..
Un autre domaine de recherche important relatif aux troubles du développement visuel concerne la formation et la maintenance de la gaine de myéline protectrice qui entoure les axones, notamment dans le nerf optique. Des troubles visuels consécutifs à l’absence ou à la dégradation de la myéline sont observés dans plusieurs pathologies parfois mortelles : leucodystrophies, sclérose en plaques et leucoencéphalopathie multifocale progressive.
Dans ces différentes pathologies, la capacité naturelle de réparation de la gaine de myéline se trouve altérée. La myéline est produite par des cellules du cerveau, les oligodendrocytes. Lors du développement du système visuel, les précurseurs des oligodendrocytes (cellules un peu moins différenciées, appelés aussi progéniteurs) migrent en direction des axones, notamment sous l’influence attractive de molécules, les sémaphorines et les nétrines. Une fois différenciés, ils s’enroulent autour des axones et forment la gaine de myéline.
La myéline
La myéline est une gaine lipidique qui protège les axones des neurones. Dans le système nerveux central, elle se forme par enroulement en plusieurs feuillets des prolongements des oligodendrocytes, un type de cellules gliales. Elle est régulièrement interrompue par des espaces appelés nœuds de Ranvier. Les qualités d’isolant électrique de la gaine et cette structure discontinue assurent l’efficacité et la rapidité de la conduction de l’influx nerveux.
La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune d’origine inconnue qui est due à la destruction de la gaine de myéline dans le cerveau, et la moelle épinière.
Les leucodystrophies sont des maladies dues à des mutations génétiques et caractérisées par une démyélinisation progressive du système nerveux central avant ou après la naissance. La plus fréquente est l’adrénoleucodystrophie.
La leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) est due à la réactivation d’un virus dormant, un papovavirus (le virus JC), et à l’infection qui s’ensuit des oligodendrocytes. Elle affecte 5 % des personnes vivant avec le VIH.
On a découvert à la fin des années 1990 que le processus de myélinisation est aussi actif chez l’adulte, mais qu’il est freiné ou stoppé chez les patients atteints de sclérose en plaques. Conséquence : certaines zones démyélinisées ne régénèrent pas leur myéline. La solution du mystère permettrait peut-être de stimuler la remyélinisation.
A l’Institut de la vision, Alain Chedotal et ses collaborateurs étudient cette question à l’aide de souris mutantes, privées de certaines sémaphorines ou de récepteurs des sémaphorines, qui appartiennent à la famille des plexines. Leurs travaux, et ceux de l’équipe de Bernard Zalc (Inserm U711, Université Pierre & Marie Curie), suggèrent que certaines sémaphorines seraient des inhibiteurs de la remyélinisation.
Cerveau de souris coloré par la méthode Brainbow
© Jean Livet / T. Weissman / Harvard University
Afin de visualiser très précisément la mise en place de la myéline sur les axones, une nouvelle méthode d’imagerie inventée à l’Université Harvard, le « brainbow » (jeu de mots sur rainbow, arc-en-ciel), est mise en œuvre par un chercheur de l’institut, Jean Livet. Par transgenèse, elle permet en effet d’exprimer aléatoirement des combinaisons de protéines fluorescentes dans les neurones et leurs axones, et également dans les oligodendrocytes.
L’équipe Chedotal est soutenue par la Fédération pour la recherche Médicale (http://www.frm.org) et collabore, notamment, avec l’équipe de Marc Tessier-Lavigne (Genentech Inc., San Francisco, Etats-Unis) et la société Biogen Idec (Cambridge, Etats-Unis), spécialiste de la sclérose en plaques. Une chercheuse de cette société vient de montrer qu’un autre inhibiteur de la différenciation des oligodendrocytes et de la myélinisation, LINGO-1, peut être bloqué par un anticorps et que ce traitement stimule la régénération de la myéline dans des modèles animaux de la sclérose en plaques.
Tout un champ de recherches thérapeutiques des maladies de la myéline s’ouvre donc aujourd’hui pour tenter de contrecarrer les effets de ces différents inhibiteurs.
