Vers un traitement des rétinopathies pigmentaires ?
L’Institut de la vision est à la pointe des recherches thérapeutiques qui permettront peut-être un jour de freiner ou de stopper l’évolution de maladies génétiques qui mènent progressivement à la cécité.
En France, près de 25 000 personnes sont affectées de maladies de la rétine d’origine génétique, les rétinopathies pigmentaires. Elles se traduisent par une très mauvaise vision nocturne puis un rétrécissement progressif du champ visuel pouvant conduire à la cécité au bout de plusieurs années ou décennies.
Ces pathologies sont dues à une dégénérescence des cellules rétiniennes sensibles aux faibles luminosités, les bâtonnets. Des mutations de gènes nécessaires au fonctionnement de ces photorécepteurs (rhodopsine, phosophodiestérase, etc.) sont en cause. Plus nombreux en périphérie de la rétine, les bâtonnets sont toujours détruits les premiers puis vient petit à petit le tour des cônes, photorécepteurs du centre de la rétine ; c’est cette dégénérescence qui provoque la cécité. Les cônes sont en effet indispensables à la vision de jour, à celle des couleurs et des détails (lecture, reconnaissance des visages).
Différentes formes de rétinopathies pigmentaires
© Institut de la Vision
Les rétinopathies génétiques
La couche de cellules photosensibles de la rétine est composée de cônes et de bâtonnets. Les cônes fonctionnent à la lumière du jour, et permettent de distinguer les détails et les couleurs. Ils sont surtout abondants dans la partie centrale de la rétine, la macula, et les seuls présents dans la fovéa, au centre de la macula. Le reste de la rétine comprend essentiellement des bâtonnets, qui interviennent dans des conditions de faible luminosité.
La rétinite pigmentaire (rétinitis pigmentosa) est une maladie génétique qui s’attaque aux bâtonnets de la rétine et conduit progressivement à la cécité. Elle est nommée ainsi en raison de l’apparition de taches pigmentées sur la rétine, en périphérie. Une vingtaine de gènes mutés ont été identifiés comme causes de la maladie. Le processus de dégénérescence de la rétine commence dans la zone périphérique et évolue lentement vers la zone centrale appelée macula (ou tache jaune). Le taux de personnes malades dans la population (prévalence) est d’une personne sur 3 500, soit environ 25 000 personnes en France.
La rétinite pigmentaire appartient au groupe plus vaste des rétinopathies pigmentaires et dystrophies rétiniennes d’origine génétique qui affectent 40 000 personnes en France, et environ 450 000 en Europe.
Les maladies rétiniennes dégénératives peuvent être aussi des dégénérescences de la macula : soit liées à l’âge (DMLA), ce qui ne signifie pas que des mutations de gènes ne soient pas impliquées (il existe des cas familiaux de DMLA) ; soit juvéniles : maladie de Stargardt, maladie de Best, dystrophies des cônes et bâtonnets.
http://www.orpha.net
http://www.sos-retinite.com
Or, chez beaucoup de patients, les cônes meurent sans que la mutation génétique affectant les bâtonnets ne puisse y être détectée. Cela signifie que leur dégénérescence peut être une conséquence de la disparition des bâtonnets. Au cours des années 1990, l’équipe de José-Alain Sahel et Saddek Mohand-Said a démontré par des expériences de greffes et en culture que la dégénérescence des cônes était en partie liée à la perte d’un signal de survie fabriqué en présence des bâtonnets. La mort des bâtonnets, affectés directement par les mutations, entrainerait ainsi la disparition de ce mécanisme qui permet aux cônes de se maintenir en vie chez chacun d’autres nous. Après avoir démontré que les bâtonnets diffusent une substance protégeant les cônes, les chercheurs se sont alors attelés à identifier ce facteur. A partir de 1997, et durant six ans, Thierry Léveillard et José-Alain Sahel ont testé, grâce au soutien de Novartis Pharma (Bâle, Suisse), toutes les protéines issues de l’expression de l’ADN de rétines de souris sur des cultures de rétines d’embryons de poulet, qui ont l’avantage d’être très riches en cônes (contrairement à la rétine de mammifères). En 2003, une protéine est apparue comme le candidat tant recherché, capable de protéger les cônes en proportion significative. Les chercheurs l’ont baptisé RdCVF (rod-derived cone viability factor) ou facteur de viabilité des cônes dérivé des bâtonnets.
Le(s) RdCVF
Le facteur de viabilité des cônes dérivé des bâtonnets (RdCVF), appelé aussi « nucleoredoxin-like 1 » (Nxnl1), possède deux formes apparentées à la famille des thiorédoxines, des protéines impliquées dans la réponse au stress oxydatif et la régulation de la mort cellulaire. RdCVF est vraisemblablement une protéine à deux fonctions complémentaires. Elle possède en effet une forme extracellulaire courte (RdCVF-S) impliquée dans la survie des cônes, et une forme longue (RdCVF-L) ayant probablement une activité enzymatique dite redox. (Léveillard et al, (2004), Nature Genetics.
En fait, il existe même deux gènes codant chacun deux isoformes de la protéine RdCVF : les gènes RdCVF et RdCVF2.
Selon l’hypothèse des chercheurs, la forme longue des RdCVF serait sensible au taux d’oxygène et transfèrerait ce signal à la forme courte, qui exercerait alors un effet protecteur sur les cellules voisines en y maintenant un taux d’oxygène approprié et non toxique.
F. Chalmel et al. (2007) BMC Molecular Biology 8 : 74
La protéine RdCVF ayant été retrouvée chez l’homme et dans la quasi-totalité des espèces, l’Institut de la vision a mis en place des protocoles permettant de tester son pouvoir protecteur vis-à-vis des cônes. En effet, si l’on parvient à sauver les cônes, seule la vision nocturne et essentiellement périphérique des malades sera affectée, ce qui leur permettra de mener une vie quasi normale. La préservation de seulement 5 % de cônes suffirait à assurer une vision ambulatoire et une vie indépendante.
Structure de la rétine vue par une technique appelée tomographie en cohérence optique (OCT).
La couche de photorécepteurs se situe juste au-dessus de la couche rouge, qui correspond au réseau de vaisseaux sanguins de la choroïde.
© Institut de la vision
La stratégie la plus évidente consiste à produire le RdCVF afin de le délivrer dans l’oeil. Grâce à un accord avec Novartis, la société Fovea Pharmaceuticals a acquis les droits sur cette protéine pour la développer en clinique. Elle s’est attelée à produire cette protéine, avec un niveau de pureté et de sécurité de grade clinique, testée sur la plateforme de l’équipe de Thierry Léveillard, aujourd’hui responsable de l’équipe « Mécanismes moléculaires impliqués dans les photorécepteurs à cône ». José-Alain Sahel et Saddek Mohand-Said préparent les essais cliniques de validation qui seront menés en partenariat entre Fovea Pharma, promoteur, et le Centre d’Investigation Clinique, au niveau international. La deuxième stratégie est la thérapie génique. Elle consiste à introduire par chirurgie, dans l’espace sous-rétinien proche de la couche des photorécepteurs, un vecteur viral modifié porteur du gène du RdCVF. Des essais vont être conduits d’abord sur des chiens en collaboration avec les équipes de Jean Bennett et de Gustavo Aguirre à l’Université de Pennsylvanie.
La thérapie génique pour sauver les photorécepteurs ?
Cette méthode apparaît prometteuse dans le cas des pathologies de la rétine car on peut faire s’exprimer le gène directement dans la couche de cellules lésées grâce à des méthodes chirurgicales bien rodées introduisant des vecteurs viraux modifiés. Outre le RdCVF, d’autres molécules pourraient être testées, en particulier celles qui peuvent freiner la mort des bâtonnets et des cônes. Ainsi en 2007, des chercheurs canadiens ont expérimenté avec succès un inhibiteur de la mort cellulaire, XIAP (X-linked inhibitor of apoptosis), chez un modèle animal de la rétinite pigmentaire.
Une stratégie plus ciblée est également possible, qui consisterait à corriger la mutation en cause dans une rétinopathie donnée en introduisant le gène fonctionnel. En 2006, une équipe américano-suisse a montré chez la souris que c’est une tactique envisageable dans le cas de l’amaurose congénitale de Leber, une rétinopathie due chez certains patients à la mutation du gène rpe65.
Ref Jean Bennett, Nature Genetics 2001
K.C. Leonard et al. (2007) PLoS ONE 2(3) : e314
A.P. Bemelmans et al. (2006) PLoS Med 3(10) : e347
On peut espérer que ces développements récents sont annonciateurs d’autres percées à potentiel thérapeutique pour les maladies génétiques de la rétine. La création d’une vaste base de données de génomique fonctionnelle reposant sur le réseau européen de recherche RETNET et sur le programme européen EVI-GENORET devrait sans nul doute y contribuer.
J.J. Perrier
