Des implants pour vaincre la cécité
Les maladies neurodégénératives de la rétine comme la rétinite pigmentaire ou la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) sont caractérisées par la mort des bâtonnets et des cônes, les cellules qui transforment la lumière en information visuelle. L’Institut de la vision mène un projet de micro-implant, une rétine artificielle, qui pourrait à terme restaurer la capacité de lecture et de locomotion autonome.
La vue naît de la faculté qu’ont les cellules photosensibles de la rétine, les photorécepteurs à bâtonnets et à cônes, de transformer la lumière en courants électriques, à la manière des capteurs d’une caméra. Cependant, l’œil est bien plus qu’une caméra puisque l’information visuelle est déjà transformée dans l’œil par un réseau neuronal - un « petit cerveau » délocalisé - pour augmenter les contrastes ou détecter les objets en mouvement. Que faire lorsque les photorécepteurs sont détruits par une pathologie rétinienne, entraînant irrémédiablement une cécité partielle ou totale ?
A l’Institut de la vision, l’équipe de Serge Picaud poursuit depuis des années une quête peu banale : mettre au point une rétine artificielle, une « puce » de quelques millimètres carrés, qui serait implantée au centre de la rétine, là où l’acuité visuelle est maximale. Cette micro-prothèse porterait des centaines de micro-électrodes qui émettraient des stimulations électriques sous l’effet de la lumière pour exciter le réseau neuronal résiduel et, de là, le nerf optique et les aires visuelles du cerveau.
Plusieurs sites d’implantation possibles
La puce peut être placée à la surface de la rétine, au contact des cellules ganglionnaires (implant épi-rétinien) ; à la place des photorécepteurs de la rétine (implant sous-rétinien) (cas illustré en figure B) ; ou au niveau du manchon du nerf optique. L’équipe de l’Institut de la vision développe un implant sous-rétinien.
A) La rétine est constitué de photorécepteurs (PR), véritables photocapteurs biologiques, et d’un réseau neuronal en deux couches (couche nucléaire interne CNI, couche des cellules ganglionnaires CCG). B) La perte des photorécepteurs laisse le réseau neuronal sans stimulation. L’objectif des implants rétiniens (rectangles bleus) est de réintroduire une stimulation du réseau neuronal pour rétablir l’envoi d’images visuelles au cerveau par le nerf optique (flèche orange). Ces implants peuvent être positionnés sous la rétine à la place des photorécepteurs (sous-rétinien), à la surface de la rétine du coté des cellules ganglionnaires (épi-rétinien) ou autour du manchon du nerf optique. Schéma d’après Webvision]
La possibilité d’implants rétiniens repose sur une réalité favorable : dans la plupart des dégénérescences rétiniennes (dystrophies rétiniennes, DMLA), les cellules qui communiquent avec le cerveau via le nerf optique, appelées cellules ganglionnaires, restent en grand nombre intactes et fonctionnelles. Les stimuler par une micro-prothèse rétinienne est donc envisageable. Les premiers essais menés aux Etats-Unis chez l’homme par l’équipe de Mark Humayun (Doheny Eye Institute, Université of Southern California, Los Angeles) dans le cadre de l’Artificial Retina Project américain ont validé ce concept.
L’Artificial Retina Project (Etats-Unis)
Lancé en 1987 sous l’impulsion des Dr Mark Humayun et Eugene de Juan, il est soutenu financièrement depuis 1999 par l’Office of Biological and Environmental Research (US Department of Energy). Montage public-privé réunissant six laboratoires nationaux, trois universités et une société privée, Second Sight Medical Products (Sylmar, Californie), il s’agit du projet d’implant rétinien le plus avancé au monde. Le modèle Argus II à 60 électrodes fait l’objet depuis le printemps 2007 d’un essai international de phase II, en cours dans plusieurs centres cliniques, dont le centre d’investigation clinique des Quinze-Vingts, la branche clinique de l’Institut de la vision.
Entre 2002 et 2004, un implant, l’Argus 16, a été testé au Doheny Eye Institute chez six patients atteints de rétinite pigmentaire, âgés de 56 à 77 ans. L’implant était inséré par chirurgie sur la face extérieure de la rétine, du côté des cellules ganglionnaires (implant épi-rétinien). Chez cinq patients, la prothèse a permis d’accomplir des tâches telles que suivre une cible lumineuse ou localiser des objets très contrastés (noir sur blanc) ou en mouvement.
Cette prothèse de silicone 5x6 mm comportant 16 microélectrodes de platine est connectée à un récepteur placé derrière l’oreille, lui-même relié à une caméra numérique montée sur des lunettes ; elle est alimentée par une batterie portée à la ceinture. La caméra numérique transforme le signal lumineux en impulsions électriques, qui sont transmises à l’implant sous-rétinien ; celui-ci les répercute aux cellules ganglionnaires, entraînant une variation d’activité dans le nerf optique et les aires visuelles du cerveau.
Un dispositif épi-rétinien du même genre (mais avec un minirécepteur à infra-rouge placé sur la puce) est en développement clinique en Allemagne. Dénommé IRIS (Intelligent Retinal Implant System), et doté de 49 électrodes (une puce améliorée est en cours de développement), il a été mis au point par la société germano-suisse Intelligent Medical Implants (IMI).
Un autre procédé de rétine artificielle fait appel à des prothèses sous-rétiniennes. Ce type de puce a l’intérêt de se substituer aux photorécepteurs et d’exciter les couches de cellules intermédiaires de la rétine (CNI sur le schéma), situées entre la couche de photorécepteurs lésée et la couche de cellules ganglionnaires. Il s’ensuit un traitement plus naturel du signal visuel que par la méthode épi-rétinienne.
Le plus ancien dispositif de ce type est l’Artificial Silicon Retina™ (ASR™), une puce de 2 mm de diamètre porteuse de 5 000 microphotodiodes reliées à des microélectrodes, mise au point aux Etats-Unis à la fin des années 1990 par Vincent et Alan Chow (Optobionics). Nul besoin ici de dispositif vidéo externe car les photodiodes transforment directement l’énergie lumineuse en signaux électriques. Une étude pilote a testé ce dispositif en 2000 chez six patients atteints de rétinite pigmentaire. Les résultats publiés en 2004 font état de l’absence d’effets secondaires au bout de 18 mois et d’une amélioration notable de la vision résiduelle, mais aucune activation électrique directe de la rétine par l’implant n’a été mesurée. Un deuxième essai clinique est en cours depuis 2005 sur une trentaine de patients, en collaboration avec l’Emery Eye Center d’Atlanta.
A.Y. Chow et al. (2004) The Artificial Silicon Retina Microchip for the Treatment of Vision Loss From Retinitis Pigmentosa, Arch Ophthalmol. 122 : 460-469.
En Allemagne, la société Retina Implant (Reutlingen) et l’institut de recherche ophtalmologique de Tübingen, mené par Eberhart Zrenner, ont également obtenu des résultats très intéressants sur sept patients avec une puce sous-rétinienne de 3x3 mm comportant 1 000 photodiodes, ainsi que 16 électrodes passives. Ces résultats ont démontré que la stimulation sous-rétinienne permet d’obtenir une perception visuelle. Retina Implant AG
Il reste cependant des années de travail avant qu’une puce rétinienne utilisable chez l’homme de manière courante et durable puisse être utilisée chez l’homme. En effet, il faudra résoudre au moins deux obstacles majeurs.
Premier défi : augmenter la résolution individuelle des électrodes afin d’insérer sur une surface maximale de 3 à 6 mm² au moins 600 points de stimulation (l’équivalent d’une image de 25 x 25 pixels), le seuil minimal pour qu’un patient puisse lire un texte, d’après les résultats des groupes d’Avinoam Safran et Marco Pelizzone à Genève. La reconnaissance des visage exigera au moins 1 000 points de stimulation. Cet objectif mobilise des réseaux de chercheurs à travers l’Europe et les Etats-Unis. Les spécialistes pensent qu’une puce de 1 000 électrodes devrait voir le jour d’ici une dizaine d’années grâce aux progrès des sciences des matériaux, de l’électronique et des nanotechnologies. Restera alors à déterminer les bons paramètres de stimulation, capables de réactiver les cellules de la rétine survivantes sans les léser.
Images que percevraient des patients porteurs d’un implant rétinen à 16, 256 et 1000 électrodes (de gauche à droite).
Images générées par l’Artificial Retinal Implant Vision Simulator développé par Wolfgang Fink au Visual and Autonomous Exploration Systems Research Laboratory, California Institute of TechnologyDeuxième défi : trouver le matériau biocompatible idéal pour l’implant, qu’il soit épi-rétinien ou sous-rétinien. Ce matériau doit en effet permettre de réduire au maximum la distance entre les électrodes et les neurones. Or d’après les études menées sur des animaux, le tissu rétinien réagit pendant la dégénérescence des photorécepteurs et au contact de l’implant en formant une couche cellulaire isolante formée de cellules nerveuses, les cellules gliales. Une réaction à éviter si l’on veut que la puce transmette parfaitement les impulsions au nerf optique et puisse conserver des propriétés fonctionnelles identiques durant des années.
Le diamant, sous forme d’une couche de particules nanométriques (de moins de 100 nanomètres de diamètre), semble être un bon candidat. C’est ce que tente de vérifier le projet européen DREAMS (Diamond to REtina Artificial Micro-interface Structures), auquel participent notamment, en France, le « laboratoire d’intégration des systèmes et des technologies » (LIST) du CEA de Saclay et l’équipe de Serge Picaud. Cette piste est également suivie par l’Artificial Retina Project aux Etats-Unis en collaboration avec la société Advanced Diamond Technologies (Romeoville, Illinois).
D’ores et déjà, l’Institut de la vision contribue à l’évaluation clinique de la rétine artificielle. Le Centre d’investigation clinique (CIC) de l’hôpital des Quinze-Vingts est en effet l’un des centres médicaux participant à l’étude internationale multicentrique financée par Second Sight pour tester son implant épi-rétinien de seconde génération, l’Argus II, qui comporte 60 électrodes. L’équipe du Pr Sahel comporte deux chirurgiens entraînés à cette nouvelle texnique les Dr Barale et Ayello-Scheer, ainsi que les membres du CIC (Dr Mohand-Said). Le CIC participera également, en étroite collaboration avec la Fondation Ophtalmologique A. de Rothschild (Dr Le Mer, dans le service du Pr Sahel), à l’évaluation des implants IRIS de Intelligent Medical Implants.
Evaluation préclinique des implants chez le rat dystrophique.
En haut, visualisation in vivo d’un implant sous rétinien chez un rat atteint de dégénérescence des photorécepteurs. La rétine est matérialisée sur l’implant par les vaisseaux sanguins fluorescents (blancs).
En bas, coupe d’une rétine de rat montrant un implant sous-rétinien.
Source : J Salzmann et al., Br. J. Ophthalmol. 2006 ;90;1183-1187
Parallèlement, l’Institut de la vision poursuit son propre développement d’un implant sous-rétinien, avec l’ambition de parvenir à un prototype en 2011. Ce projet s’appuie sur un réseau de collaborations : notamment Avinoam Safran à Genève pour la psychophysique, Philippe Renaud (Laboratoire des microsystèmes, Ecole polytechnique fédérale de Lausanne) pour le développement électronique des implants, Milos Nesladek et Philippe Bergonzo (LIST, CEA Saclay) pour les biomatériaux dans le cadre du projet DREAMS, Lionel Rousseau à l’École supérieure d’ingénieurs en électronique et électrotechnique (ESIEE, Marne-La-Vallée) avec le projet MEA3D (matrices de microélectrodes tridimensionnelles).
Cette recherche a été lancée grâce à des financements de la fondation Rothschild et de la Fédération des Aveugles de France. Elle est également soutenue par le contrat européen DREAMS, le projet MEDINAS de l’Agence nationale de la recherche, la région Alsace et l’association Retina-France. En outre, ce projet a été récompensé en octobre 2007 par le prix de l’innovation de la Fondation Altran « l’Homme réparé » doté d’un prix comprenant 16 000 euros et du soutien scientifique et technologique, pendant un an, de la Fondation Altran.
Pour en savoir plus :
Epiretinal Prosthesis Shows Promise for Blind Patients, Retina Today
The Boston Retinal Implant Project (Etats-Unis)
Fondation Altran
J.J. Perrier
